Los organismos reguladores de las buenas prácticas de fabricación (GMP) de Estados Unidos, Canadá, la Unión Europea, Japón, Australia y China han centrado su atención en las prácticas de almacenamiento y distribución en los almacenes. Esta tendencia obedece a un cambio en el concepto de regulación, que ha pasado de los sistemas de calidad por pruebas a los sistemas de calidad por diseño, haciendo hincapié en el nivel de riesgo, la calidad del producto y la seguridad del paciente. Otros factores son la mayor demanda de instalaciones de almacenamiento por la globalización de fabricación, el aumento de los productos biofarmacéuticos sensibles a la temperatura y los cambios en la tecnología.
Las autoridades reguladoras de esos países exigen que se realice un «mapeo» de los perfiles de temperatura y humedad relativa de los depósitos de productos de ciencias biológicas sensibles al medio ambiente. En esta guía paso a paso, se describe cómo trazar el mapa de un depósito para cumplir con las GMP reconocidas internacionalmente, que incluyen muchas de las publicadas o revisadas recientemente. (Ver al final de este documento los enlaces a los reglamentos y documentos orientativos pertinentes). Esta guía está pensada para ser utilizada por cualquier organización que realice el almacenamiento y la distribución de productos sensibles a la temperatura y la humedad en un entorno que cumpla con las GMP y se basa en la extensa experiencia de Vaisala con clientes de Europa y toda América del Norte. Las soluciones de Vaisala se utilizan en más de 150 países de todo el mundo.
Paso A Paso – Buenas Prácticas Para Los Estudios De Mapeo De Almacenes
Paso 1: Crear un plan de validación
El plan de validación, o plan maestro de validación, es el documento usado para especificar las decisiones de la empresa sobre la calificación de cada aspecto de la instalación, el equipamiento y los procesos para mantener un entorno que cumpla con las GMP. El plan debe adoptar un enfoque que esté basado en los riesgos, con una fundamentación basada en datos verificables. El plan debe concentrarse en el lugar en donde se almacenarán los productos y materiales sensibles al medio ambiente y debe considerar si los controles ambientales pueden cumplir los requisitos de almacenamiento especificados.
Además, el plan es un punto de partida para que los reguladores evalúen la fundamentación de los objetivos y métodos de la empresa.
El plan maestro de validación debería:
Nota regulatoria: Las GMPs exigen mantener la temperatura y humedad dentro de las recomendaciones de almacenamiento impresas en las etiquetas de los productos o proporcionadas por los proveedores de materias primas. Estas recomendaciones se desprenden de las propiedades químicas y pruebas de estabilidad conocidas.
Paso 2: Identificar las áreas de riesgo
Para trazar un mapa de un almacén o espacio de almacenamiento, primero debe identificar las zonas en las que puede haber riesgo para la calidad del producto debido a fluctuaciones inadmisibles de temperatura y humedad. Muchos factores afectan el control o la variabilidad de su espacio. (Dado que la humedad relativa depende de la temperatura, las variaciones de la temperatura afectarán a la humedad). Al tener en cuenta cada uno de estos factores, podrá identificar los riesgos con mayor facilidad:
Nota regulatoria: Puede cumplir con las GMP mediante una justificación sólida de su enfoque para identificar el riesgo. Cuantas más consideraciones aborde el protocolo, mejor será su fundamentación.
Paso 3: Desarrollar información sobre protocolos
Una vez identificadas las zonas de riesgo, desarrolle un protocolo para el estudio de mapeo que describa lo siguiente, con justificaciones para cada decisión:
• Tipos de datos que se generarán, por ejemplo, temperatura, humedad relativa e intervalos de medición. Los intervalos de cinco minutos ofrecen más datos para evaluar tendencias y modificar la configuración del depósito (ver paso 8). Cuando esté conforme con que la temperatura y la humedad se mantengan relativamente estables, puede ser conveniente pasar a intervalos de 15 minutos para el mapeo final.
• Cantidad de sensores a utilizar (ver paso 4: Determinar la distribución de los sensores).
• Esquema o diagrama de las ubicaciones de los sensores.
• Duración del estudio. Su fundamentación y protocolo pueden sustentar una serie de pruebas, cada una con una duración de dos días durante operaciones normales y en un fin de semana. Un protocolo diferente e igualmente justificable podría especificar una sola ejecución durante un período de dos semanas para dar cuenta de diversas actividades, tales como la apertura de las puertas de la zona de carga, en el almacén.
Nota regulatoria: Una vez que desarrolle un protocolo, debe seguirlo de forma consistente. Si el protocolo cambia, documente los motivos.
Paso 4: Determinar la distribución de los sensores
¿Cuántos sensores necesitará para trazar un mapa de un determinado espacio? ¿Dónde los colocará? No hay respuestas simples. Para evaluar la uniformidad de la temperatura, la distribución de los sensores debe ser correcta. Una buena práctica consiste en usar un número suficiente de sensores para comprender el entorno, especialmente las zonas en donde el riesgo es mayor.
Tendrá que colocar los sensores en un patrón uniforme en las tres dimensiones del espacio: de arriba a abajo, de izquierda a derecha y del frente hacia atrás. Agregue sensores adicionales en los lugares en los que sospeche que hay zonas frías o cálidas, y también cerca de los sensores de control y monitoreo. La colocación de los sensores de temperatura y humedad relativa es una consecuencia de los riesgos identificados en el paso 2.
Una cámara walk-in de grandes dimensiones o un almacén pequeño se suele mapear en tres dimensiones con 15 sensores (Ver Figura 1). El protocolo debe incluir directrices para la distancia entre los sensores, por ejemplo, no más de seis metros.
Al trazar el mapa de un gran almacén, coloque los sensores a una distancia de hasta 30 metros, con sensores adicionales en las zonas vulnerables afectadas por:
Anticipe que el flujo de aire y los gradientes de temperatura pueden variar en función de si los estantes están vacíos o llenos de productos. Los soportes más altos estarán sujetos a mayores gradientes de temperatura, y esto necesitará más sensores de arriba a abajo.
Puede montar sensores en áreas abiertas (por ejemplo, fuera de los soportes o corredores), en donde sea conveniente instalarlos. Sin embargo, la conveniencia no debe prevalecer sobre la eficacia. Los sensores deben medir las condiciones a las que se exponen los productos.
Si no tiene un número adecuado de sensores para trazar un mapa del almacén completo en un estudio, puede realizar éste por secciones. El trazado de mapas por secciones lleva más tiempo, y puede ser conveniente ampliar el tiempo de mapeo de cada sección para compensar la incertidumbre de trazar el mapa del espacio por secciones. Para decidir, calcule los ahorros en equipamiento a partir de un enfoque de mapeo seccional contra el tiempo adicional necesario para completar el proyecto.
Si la humedad relativa alta o baja puede influir negativamente en la calidad del producto, entonces debe trazar un mapa de la humedad relativa y la temperatura. Hay dos enfoques para determinar el número y la ubicación de los sensores de humedad relativa.
Determinación de la densidad del sensor de humedad
El primer enfoque consiste en utilizar comparativamente algunos sensores de humedad distribuidos por el depósito (tan solo uno por cada seis sensores de temperatura). En este caso, usted dependerá de la uniformidad de la temperatura para que la humedad también esté dentro de los límites. Este enfoque deberá estar fundamentado en un historial de mapeo de la temperatura en diferentes estaciones con resultados consistentes. Con este historial, un especialista que comprenda la medición de la humedad puede argumentar eficazmente ante un auditor o inspector que las mediciones de la humedad no son necesarias en todos los puntos de datos. Si decide adoptar esta estrategia y reducir el número de sensores de humedad, es fundamental colocar los pocos sensores de humedad que utiliza en áreas con mala circulación de aire, entre ventiladores de HVAC o difusores, y donde la temperatura sea más variable.
Consideraciones sobre la humedad
En comparación con los sensores de temperatura, los sensores de humedad relativa son mucho más propensos a perder la precisión o a «desviarse» con el tiempo. La desviación puede deberse a un mal diseño, una mala calibración o a la contaminación por saturación de vapor de agua o vapores químicos. Una única lectura equivocada en el momento de la recalibración llamará la atención sobre su decisión de usar menos sensores de humedad. Comenzar con menos sensores de humedad crea el riesgo de no conformidad, porque si uno falla o está fuera de las especificaciones, ese único sensor representará un alto porcentaje en sus mediciones de humedad total. Si se interpola la humedad relativa a partir de los datos de temperatura, será necesario que un empleado de la empresa con este conocimiento especializado se reúna con el auditor o inspector. Lo ideal es que su empresa reduzca al mínimo el número de contactos necesarios durante una inspección como forma de agilizar el proceso y minimizar la posibilidad de que se produzcan errores.
Si le preocupa la humedad relativa, una estrategia de mapeo más justificable es rastrear la temperatura y la humedad en todas las ubicaciones con registradores de datos que registren ambas mediciones. Es importante utilizar registradores de datos de alta calidad estables y que sean calibrados con regularidad.
El realizar el mapeo con sensores de temperatura y humedad relativa integrados ofrece varias ventajas con respecto a la deducción de la humedad de la temperatura. Un mapeo de temperatura y humedad en todas las ubicaciones de los sensores proporciona un mapa más específico de todo el espacio de almacenamiento para que los inspectores y auditores lo comprendan fácilmente, sin necesidad de una explicación detallada. Y las desviaciones de la humedad relativa serán más fáciles de identificar con más puntos de datos de humedad.
Nota regulatoria: Comprender las relaciones entre los parámetros medidos es esencial para el éxito de los estudios de mapeo y para gestionar riesgos en un espacio de almacenamiento de GMP.
Paso 5: Seleccionar la tecnología adecuada
Utilice equipos diseñados para el mapeo. El software que acompaña a los sensores se utiliza para configurar el equipo y descargar datos. El software debe producir informes en forma de tablas y gráficos que cumplan todos los requisitos de la FDA Título 21 CFR Parte 11 y de normas internacionales comparables, como el Anexo 11 de la Comisión Europea, y aquellos contenidos en el volumen 4 de las Directrices de la UE sobre las buenas prácticas de fabricación (GMP).
Al elegir los registradores de datos, busque las siguientes características:
Nota regulatoria: Las GMP necesitan procedimientos escritos para calibrar, inspeccionar y verificar el equipamiento automatizado, mecánico y electrónico (21 CFR 211.68). Como las mejores prácticas para la calibración se reconocen estándares internacionales como ISO/IEC 17025:2017 “Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y de calibración”.
Paso 6: Configurar el equipamiento de mapeo
Una vez que se han identificado las áreas de riesgo y establecido la distribución de los sensores, es el momento de instalar el equipo de mapeo y de realizar una prueba del espacio de almacenamiento. El propósito de esta prueba inicial es determinar en dónde las condiciones varían y en dónde la temperatura y la humedad son uniformes y adecuadas para almacenar el producto. Trabaje con la siguiente lista de comprobación y documente cada paso:
Nota regulatoria: Las GMP exigen que se utilicen equipos calibrados y registros de calibración. Si usted ha recopilado datos en forma electrónica, estos registros deben cumplir con las regulaciones para registros electrónicos definidas en el Título 21 CFR Parte 11, en el Anexo 11 de la CE y en el volumen 4 de las Directrices de la UE sobre las buenas prácticas de fabricación (GMP).
Paso 7: Realizar una prueba y analizar los datos
Deberá establecer la información del informe que usará para evaluar la prueba. Una vez completada la prueba, el software leerá los archivos seguros de los registradores de datos, mostrará los datos registrados, realizará cálculos y graficará los resultados seleccionados para un informe de estudio de mapeo. Por lo general, el documento de la prueba mostrará la información de la Figura 3:
Se puede compilar los datos de tendencia de cada sensor en un solo gráfico para proporcionar una visión general. Las líneas predeterminadas, como los límites mínimo y máximo aceptables, pueden ser útiles para el análisis.
Una representación gráfica puede ayudar a identificar las ubicaciones de alto riesgo, especialmente en aquellos lugares donde se pueden producir problemas de forma esporádica. Por ejemplo, un pico de temperatura puede estar relacionado con el momento en el que las puertas de carga estaban abiertas.
Esa variación podría indicar un riesgo provocado por actividades habituales en el lugar de trabajo o sugerir la necesidad de una zona de contención.
Nota regulatoria: Es mejor presentar un gráfico de resumen con una conclusión clara que un informe demasiado detallado que podría dar lugar a preguntas adicionales.
Paso 8: Realizar modificaciones
Use los resultados de la prueba inicial para identificar aquellos sitios donde el producto puede estar expuesto a condiciones inadmisibles. A continuación haga ajustes, por ejemplo, en los soportes de almacenamiento o en el sistema de HVAC, para corregir esta variación. O simplemente decida en qué lugares no se almacenarán los productos. Por ejemplo, muchos depósitos tienen un nivel de entrepiso designado como fuera de los límites para las materias primas o los productos terminados, porque allí los controles de HVAC no son eficaces. Denomine y describa estos lugares y modifique el plan de validación.
Además, modifique su protocolo de validación a la luz de los resultados de su prueba de mapeo inicial.
Nota regulatoria: Las modificaciones de un depósito recién puesto en funcionamiento no necesitan aparecer en el registro de inspección. Pero una vez que su empresa aprueba un plan maestro de validación, éste debe documentar todos los cambios posteriores.
Paso 9: Documentar y programar el estudio de mapeo
Una vez que se haya ajustado la variabilidad ambiental en el almacén, es el momento de realizar y documentar un estudio de mapeo para su aprobación.
¿Cuánto tiempo debe durar el mapeo?
Al igual que con su prueba de mapeo inicial, no hay una norma rígida. Su fundamentación y protocolo pueden respaldar un único estudio largo, o una serie de estudios más breves. De cualquier modo, es importante medir el entorno durante una variedad de actividades de trabajo diferentes en el depósito, como la carga y el traslado de productos, y también en períodos como los fines de semana, en los que puede haber poca actividad.
¿Con qué frecuencia se debe mapear un espacio?
Algunos protocolos exigen realizar el mapeo cada tres meses, mientras que otros pueden justificar un mapeo anual o incluso menos frecuente. El plan maestro de validación debe anticipar las variables que pueden alterar las condiciones de almacenamiento una vez finalizada la calificación de un depósito. La construcción de un almacén, cambios importantes en el HVAC y otras modificaciones similares en el entorno, obligan a realizar un nuevo mapeo. Los cambios estacionales y las condiciones climáticas extremas pueden justificar un mapeo del almacén con mayor frecuencia o la reprogramación de una prueba para una temperatura más «estacional». Por ejemplo, en el hemisferio norte, el plan de validación puede requerir un estudio de mapeo en julio, cuando las temperaturas son típicamente más calientes. Pero si el mes de julio es inusualmente frío, puede tener sentido retrasar el mapeo hasta un período cálido en agosto. El plan de validación debería permitir una flexibilidad suficiente como para registrar los extremos climáticos. Por ejemplo, dependiendo del clima de su región, su plan podría exigir el mapeo cuando las temperaturas de verano excedan los 30°C y las temperaturas de invierno caigan por debajo de los 0°C.
Nota regulatoria: Mantener registros útiles es fundamental para cumplir con las GMP. Los registros deben almacenarse de forma segura y deben poder consultarse fácilmente para su revisión. No deben tener vacíos. Deben proporcionar un seguimiento de auditoría. Los registros pueden ser en papel, electrónicos o una combinación de ambos. Si los registros son electrónicos, deben cumplir con los requisitos de la FDA Título 21 CFR Parte 11 y con el Anexo 11 de la CE.
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